Dalam penelitian farmakodinamik seringkali dibutuhkan analisis kurva dosis respon untuk menilai efektifitas suatu obat. Kurva dosis respon sendiri berbentuk sigmoid yang tidak mampu dianalisis menggunakan regresi linear sederhana. Untuk memodelkan kurva dosis respon sekaligus mencari nilai dosis atau konsentrasi tengah (ED50 atau IC50 atau EC50) akan lebih tepat apabila digunakan regresi non linear seperti logistik dan log-logistik.
Regresi Logistik
Bentuk umum dari regresi logistik dapat dilihat pada persamaan di bawah ini:
$$ f\left (x \right )=c+\frac{d-c}{\left (1+{e}^{\left (b\left (x-e \right ) \right )} \right ){}^{f}} $$
Dalam model tersebut, terdapat 5 buah konstanta yaitu b, c, d, e, dan f. Konstanta-konstanta tersebut tidak harus selalu disertakan dalam model. Dalam regresi logistik dikenal beberapa model yaitu L.3, L.4, dan L.5. Model L.3 menyertakan konstanta b, d, e; L.4 menyertakan b, c, d, e; dan L.5 menyertakan b, c, d, e, f dalam model regresinya.
Regresi Log-Logistik
Sebenarnya regresi log-logistik hampir sama dengan logistik hanya saja beberapa parameter dimodelkan dengan menggunakan bentuk logaritma. Berikut ini adalah bentuk umum regresi log-logistik:
$$ f\left (x \right )=c+\frac{d-c}{\left (1+{e}^{\left (b\left (log(x)-log(e) \right ) \right )} \right ){}^{f}} $$
$$ f\left (x \right )=c+\frac{d-c}{\left (1+{e}^{\left (b\left (log(x)-log(e) \right ) \right )} \right ){}^{f}} $$
Berikut ini adalah contoh hasil pemodelan kurva dosis respon dan perhitungan ED50 menggunakan regresi log-logistik (LL.3) di mana dosis obat diberikan dalam satuan konsentrasi molar.
ED50 = 9,8018e-08 ± 2,4735e-08 M
Untuk memastikan apakah hasil regresi log-logistik ini valid, dilakukan analisis kesesuaian fungsi secara visual predplot dan regresi linear antara nilai terprediksi dan nilai terukur.
Probit
Selain menggunakan regresi logistik atau log-logistik, dapat digunakan transformasi probit. Kurva dosis respon dianggap identik dengan kurva probabilitas kumulatif distribusi normal yang sama-sama berbentuk sigmoid. Respon (respon dibagi dengan respon maksimum) diubah menjadi probit (dapat melalui tabel probit atau dengan perintah NORM.S.INV pada excel atau qnorm dengan R) dan dosis diubah menjadi log10 dosis. Kemudian dilakukan operasi regresi linear antara log10 dosis (x) dengan respon probit (y) sehingga diperoleh persamaan regresi linear. Nilai dosis tengah (ED50 atau IC50) merupakan nilai di mana respon probit = 0. Dengan demikian log10 dosis 50 dapat dihitung dan selanjutnya dapat dikonversi menjadi dosis tengah.
Berikut ini adalah contoh analisis probit dengan menggunakan data yang sama (respon 0 dan 1 dihilangkan karena tidak dapat dikonversi menjadi probit)
intercept = 8,16; slope = 1,20; r = 0,95; ED50 = 1,58e-7
Hasil yang diperoleh sedikit berbeda antara probit dengan regresi log-logistik. Kalau begitu maka pertanyaannya adalah "manakah model yang dapat dipercaya?". Untuk menjawab ini maka kita lihat model mana yang terbaik. Kita dapat melihat signifikansi masing-masing koefisien regresi dengan menggunakan uji t.
Pertama-tama lihat signifikansi masing-masing variabel pada regresi log-logistik
nilai p <0,05 menunjukkan bahwa variabel signfikan. Nilai p untuk b, d, e <0,05 sehingga ketiga parameter regresi ini signifikan.
Kedua lihat signfikansi slope pada regresi probit
nilai p untuk slope <0,05 sehingga dapat dikatakan bahwa slope pada regresi probit signifikan.
Setelah memastikan bahwa semua koefisien signfikan, maka selanjutnya melihat nilai koefisien korelasinya. dalam model log-logistik nilai koefisien korelasi lebih besar sehingga dapat dikatakan bahwa derajat kesesuaian fungsi regresi log-logistik lebih kuat dibandingkan regresi probit. Dengan demikian dapat disimpulkan bahwa pemodelan menggunakan regresi log-logistik untuk kasus ini lebih baik dibandingkan dengan regresi linear dengan transformasi probit dan log-dosis. Sehingga perhitungan ED50 yang lebih tepat adalah 9,8018e-08 ± 2,4735e-08 M.
Referensi :
Ritz C, Baty F, Streibig JC, Gerhard D (2015) Dose-Response Analysis Using R. PLoS ONE 10(12): e0146021. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0146021
https://www.jacionline.org/article/0091-6749(88)90218-7/pdf
Komentar
Posting Komentar